5月22日，山东大学孙金鹏教授团队参与了由上海科技大学iHuman研究所、生命科学与技术学院华甜和刘志杰团队主导的研究，同上海交通大学医学院第九人民医院杨驰团队合作在Nature以“文章加速预览（Accelerated Article Preview，AAP）”形式在线发表了题为“Bitter taste TAS2R14 activation by intracellular tastants and cholesterol”。上海科技大学为第一作者和最后通讯作者单位，山东大学为共同第一作者和共同通讯作者单位。研究团队一起揭示了苦味受体TAS2R14识别植物来源的马兜铃酸（Aristolochic acid，AA），药物分子氟芬那酸（flufenamic acid，FFA）和compound 28.1并与下游不同G蛋白偶联的分子机制和结构基础（图一）。文章提供了苦味受体TAS2R14识别多个苦味分子的分子机制以及胆固醇直接调控苦味受体的全新视角，为针对TAS2R14开发药物提供了分子机制和理论指导。这篇文章也是人体苦味化学感知研究领域的再一次突破。

图一：不同配体结合的人源TAS2R14与Gg及Gi蛋白三聚体复合物的结构

    上海科技大学生命科学与技术学院2023级博士研究生胡晓龙、敖炜祯，山东大学基础医学院博士研究生高明新，上海科技大学iHuman研究所副研究员武丽杰为该论文的共同第一作者。上海科技大学大道书院院长、iHuman研究所执行所长、生命学院教授刘志杰，iHuman研究所研究员、生命学院助理华甜，山东大学教授孙金鹏，上海交通大学教授杨驰为本论文的共同通讯作者。山东大学研究团队在合作研究中主要参与负责了活力测量手段的发展，药理学分析和结构功能分析部分。

    味觉作为生物体的重要生物感觉之一，在人类的生常和生存中发挥重要的作用，是一种重要的保护生命的机制，其中苦、甜、鲜的味觉是通过G蛋白偶联受体（GPCR）介导的。人的味觉受体除了在舌头上表达之外还分布在呼吸系统、鼻腔、胃肠道等多个组织器官中，这就提示我们异位表达的味觉受体在人的生理活动中发挥重要的作用。其中TAS2R14是25个苦味受体中识别苦味化合物最多的受体且在人的支气管表达是最高的，由此受到大家的格外关注。TAS2R14的激动剂如奎宁和咖啡因、诺斯卡平等被报道对人的呼吸系统疾病有显著影响，所以对于TAS2R14的配体识别模式、受体激活机制亟需进行阐释，为设计靶向TAS2R14的药物候选分子提供了全新的视角。同时对于TAS2R14识别苦味化合物的机制的阐明也加深了我们对苦味受体结构和功能的理解。

本研究具体的新发现包括：

图二：TAS2R14的配体结合模式

    研究者研究发现，不同于传统GPCR的配体结合识别机制和受体激活机制，TAS2R14的配体AA，FFA和compound 28.1结合在受体胞内跨膜区的口袋2（pocket-2）和口袋3（pocket-3）中，而胆固醇分子却意外地结合在GPCRs经典的正构配体结合口袋内（pocket-1）（图2），受体的第六个跨膜螺旋TM6的胞内端通过自身结构在无序-有序间的构象变化精妙协调配体识别以及不同G蛋白与受体的结合。

    综上，该研究探索了苦味受体TAS2R14识别多个苦味化合物的独特机制以及胆固醇直接调控苦味受体的识别机制，阐明了苦味受体全新的配体识别和受体激活机制。为设计靶向TAS2R14的药物提供了理论指导和分子机制。

    孙金鹏教授课题组长期聚焦于微环境药理学，系统性的研究了膜受体感知微环境并调控生理功能的机制，以通讯作者在Nature (x8)，Science (封面)，Cell (x2)，Cell Metab，Nature Metab (x2)，Nat Chem Biol (x3)，PNAS (x5)，Nat Commu (x6)等知名杂志发表90余篇。该项研究得到国家重点研发计划基金、国家自然科学基金和北京市自然科学基金的支持。